Nature 系列专题：2018 风湿领域关键进展年度回顾

风湿病应用领域更为重要重大突破历年来谈及为我们呈现了在过去的 2018 年中的所拿到的更为重要重大突破，在这些文章中的，该应用领域的主要专家刻画了他们物色的本历年来 3-5 项更为重要重大突破，概述了它们的临床因素，以及对现阶段和更进一步深入研究的因素。

该历年来谈及Skype发表于风湿应用领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（因素特异普遍性 IF：15.661）上，小编将带上您领略风湿病应用领域第一线重大突破的精彩内容。

1-腹水的防治和用药

2018 年，腹水心脏病的用药拿到了重大重大突破，显露现了一种原先由医生积极支持的再降低HIV皮质羟基的行政方式，并有证词表明别嘌呤羟基确实比非布司他较强较好的心肺部可靠普遍性。

更为重要重大突破：

以医生为积极支持的护理可以改善腹水病征的治果，而且较强形同本效益 1

非布司他在腹水和心肺部病症病征中的应轻率采用 2

IL-1β抗病毒康纳哌可以防治腹水心脏病而不转变HIV皮质羟基高水平 3

腹水的行政建言

编号

推荐意见

1

卫生其他部门即可透过卫生关的资讯，全力以赴病征文化教育工作

卫生其他部门采用风湿病学会HIV皮质羟基建言展开普通高中的用药，进而透过有效普遍性的腹水行政

解决病征对病症的想法，并向他们透过有关腹水的普遍性质、情况、关联、后果和用药提案的资讯

2

评估腹水的严重程度和胃癌

腹水的严重程度可以通过腹水盆的发挥作用或影像学上的侵蚀来评估

对高血压、高血压、慢普遍性肾脏病症、心肺部病症、肥胖等共病应展开化疗和适当用药

3

设定HIV皮质羟基浓度的目标

一般病征 6u2009mg/dl

腹水盆腹水、侵蚀普遍性腹水病征 5 mg/dl

4

开始再降皮质羟基用药

根据发挥作用的胃癌同样再降低皮质羟基用药和起始用药的剂量

采用别嘌呤羟基作为一线用药

非布司他用药同时发挥作用心肺部病症的病征即可要轻率

维护病征对确实在开始再降低皮质羟基用药期间频繁频发的腹水心脏病有防治措施，有防治腹水心脏病的行动计划

5

追踪HIV皮质羟基和滴定皮质羟基用药以即便如此

每月追踪HIV皮质羟基，直到即便如此

频繁的随访病征确实借以坚持用药

维护再降皮质羟基用药较好

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-叶绿体酱油类是 RA 潜在的抗病毒用药除此以外

依然叶绿体酱油类一直是生物体学的第一线，但在过去的十年中的，我们慢慢预见叶绿体生物体能量学在适度免疫叶绿体功能之外的重要普遍性。2018 年的有助于深入研究仍未阐释叶绿体酱油类是类风湿病症的潜在用药各种因素。

如何通过新陈酱油类来调控炎症的呢？比如说我们来看类风湿病症 (RA) 中的叶绿体酱油类适度基质和免疫叶绿体的炎症过程，如下布所示。己酱油腺苷 2 (Hexokinase 2, HK2) 特异普遍性 RA 足部形同纤维叶绿体都为滑内层叶绿体的侵入普遍性。通过水解酶抗原 GPR91 吸收的水解酶诱发表皮叶绿体的肺部作主要用途，通过低氧诱发特异普遍性 1α(HIF1α) 适度肺部表皮生长特异普遍性 (VEGF) 作主要用途。造血巨噬叶绿体中的灭活酱油类嘌呤腺苷 3β(GSK3β) 所致生物体制备和氧化腺苷减小，活普遍性氧作主要用途减小，叶绿体内层电位减小，叶绿体关的内层的形形同。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

更为重要重大突破：

形同纤维叶绿体都为滑内层叶绿体激生物体制备，传达大量己酱油腺苷 2 (hexokinase 2, HK2)，特异普遍性其侵入变异号；堵塞 HK2 是一种原先用药策略 1

通过水解酶抗原 GPR91 摄取的水解酶诱发表皮叶绿体的肺部作主要用途变异号，通过低氧诱发特异普遍性 1α特异普遍性肺部表皮生长特异普遍性分泌，所致迁移、侵入和肺部体会减小 2

在类风湿普遍性病症和腹腔病症中的，酱油类嘌呤腺苷 3β除此以外特异普遍性依赖于内质网到叶绿体转运钙，巨噬叶绿体的酱油类文艺活动减小 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发作有助于中的生物体体小组的作用

系统地红斑狼疮（SLE）是多肾脏化脓性病症的展现，它是由肠胃威慑除此以外的极度活化和对最基本的心灵小组形同部分的免疫识别引起。在 2018 年，肠胃免疫和候选病菌的失调扩张形同为 SLE 发作有助于中的最第一线的更为重要重大突破。

更为重要重大突破：

在狼疮易感HIV和系统地红斑狼疮 (SLE) 病征亚群中的，病菌从小肠重新分配到胰脏，确实飞轮干扰素关的基因的传达和自身HIV的激发 1

对酪氨酸体 Ro60 的早期寄生虫共栖相异物展开免疫顺利完形同，可使易感幼体激发生理化脓性和病症关的的化脓性 2

与高温症候群病征十分相似，SLE 病征肠胃菌类多都为普遍性受限于；比起，这两小组病征的口腔菌类小组形同有较大关联 3

比如说是确实引起 SLE 发作的病菌生物体有助于示意布：在心理健康人群中的，肠胃屏障存留，由多种群落小组形同的肠胃菌类位处动态连续普遍性状态。频发突出的系统地红斑狼疮 (SLE) 确实与肠胃菌类多都为普遍性受限于和肠胃屏障损害有关，从而所致许多有所不同的菌类关的的免疫失调。寄生虫重新分配到竖井腹腔和胰脏可所致芳基烃抗原 (AhR) 系统的激活、I 型号干扰素 (IFN) 关的基因的传达减小以及自身HIV的激发。早期肠胃定植形形同 B 叶绿体戈，并且借以生物体体群群落的连续普遍性和对涉及化脓性发作物理普遍性质的人类文明自身抗原的寄生虫直向相异物的持久普遍性。暴露于寄生虫直系相异物可以引发自身HIV（例如酪氨酸核受体 Ro60）的激发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-击溃天然 Wnt 抗病毒来改进用药

Wnt 瞬时作主要用途除此以外是目前主要用途骨质疏松症的制备酱油类药物的目标。2018 年的深入研究揭示了更多关于内源普遍性控制 Wnt 关的瞬时作主要用途的资讯，包括天然 Wnt 依赖性有助于和原先制备酱油类瞬时通路，可以用来克服现阶段用药促使的挑战。

更为重要重大突破：

内源普遍性 Wnt 抗病毒在骨中的的升至，这确实是抗硬化受体药物的制备酱油类作用的应用软件期情况，也确实是抗 Dickkopf 关的受体 1 药物的可用清热的情况 1-2

Wnt1 瞬时通路确实是一种原先低密度脂受体抗原关的受体 5 (LRP5) 独立的制备酱油类除此以外 3

以前认为鞘氨羟基-1-酯类是催化作用特异普遍性，现在确实是抗吸收用药的各种因素 4

针对经典 Wnt 瞬时作主要用途的药物促使的挑战有很多：针对低密度脂受体抗原关的受体 5 (LRP5) 特异普遍性的 Wnt 催化反应 (Wnt/LRP5 催化反应) 的抗硬化剂用药的初始剂量虽然是制备酱油类的，但会引发天然 Wnt 抗病毒的升至，并在不足之处不同剂量的用药中的被高频率。随着时间的推移，这种升至依赖性了用药的制备酱油类作用，所致「用药应用软件」。2018 年确定了包含 Wnt 催化反应和鞘氨羟基-1-酯类瞬时除此以外在内的制备（或半制备）瞬时除此以外。这些除此以外前提受到天然 Wnt 抗病毒升至的上限尚不清楚。击溃 Wnt 抗病毒升至的其他方式是堵塞多种抗病毒或引入无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-同样普遍性 JAK 抗病毒一时期的到来

Janus 腺苷（JAK）抗病毒（jakinibs）通过大量特异普遍性抗病毒中下游瞬时作主要用途，可有效普遍性用药化脓性普遍性病症和风湿普遍性病症。现在仍未研发显露原先 JAK 抗病毒，可以同样普遍性依赖性幼体 JAK 叶绿体除此以外，拥有更窄特异普遍性谱，但这些抗病毒与现有药物相比如何？

更为重要重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 同样普遍性抗病毒，在银屑病病症的用药中的显着，且没有显露乎意料的可靠普遍性疑问 1

非甾体类抗炎药拒绝接受的强直普遍性脊柱炎病征采用 Filgotinib 显着 2

2 个 III 期化疗证明同样普遍性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中的的有效普遍性普遍性 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

校对： 高薇