Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度彻底改变

胃痛个人信息技术关键因素困难重重年度谈到为我们呈现了在现在的 2018 年里所拿下的关键因素困难重重，在这些文章里，该个人信息技术的主要专家描述了他们挑选的本年度 3-5 项关键因素困难重重，概述了它们的诊断影响，以及对当前和未来研究的影响。

该年度谈到应用软件发表于风湿个人信息技术权威科学杂志 Nature Reviews Rheumatology（影响因子 IF：15.661）上，小编将远方您领略胃痛个人信息技术前沿困难重重的精彩内容。

1-病症的卫生保健和病人

2018 年，病症复发的病人拿下了重大困难重重，出现了一种原先由护士催生的逐低血浆腹水的管理机构步骤，并有证据说明了别嘌呤酯有可能比非布司他远方有格外容易的肠胃兼容性。

关键因素困难重重：

以护士为催生的保健可以改善病症症状的治果，而且远方有已成本效益 1

非布司他在病症和慢性病症状里应谨慎用到 2

IL-1β胺康纳单炎可以卫生保健病症复发而不偏离血浆腹水水平 3

病症的管理机构建议

序号

推荐意见

1

医疗保健工作人员需透过医疗保健就其个人信息，做好症状教育实习

医疗保健工作人员用到胃痛学都会血浆腹水建议同步进行可算病人，进而透过必需的病症管理机构

解决症状对疟疾的看法，并向他们透过有关病症的性质、主因、关联、后果和病人方案的个人信息

2

评核病症的导致总体和并发症

病症的导致总体可以通过病症石的存在或技术手段上的侵蚀来评核

对癫痫、麦芽糖尿病、慢性肾脏疟疾、慢性病、肥胖等共病应同步进行筛查和适当病人

3

设定血浆腹水浓度的目标

一般症状 6u2009mg/dl

病症石病症、侵蚀性病症症状 5 mg/dl

4

开始逐腹水病人

根据存在的并发症选择逐低腹水病人和起始病人的施打

用到别嘌呤酯作为中卫病人

非布司他病人同时存在慢性病的症状必需谨慎

维护症状对有可能在开始逐低腹水病人此后频繁发生的病症复发有卫生保健措施，有卫生保健病症复发的先发制人

5

监测血浆腹水和起始腹水病人以达到目标

每月监测血浆腹水，直到达到目标

频繁的随访症状有可能有助于坚持病人

维护逐腹水病人充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考资料：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-巨噬细胞葡萄麦芽糖是 RA 潜在的凋亡病人唯一可

长期以来巨噬细胞葡萄麦芽糖一直是生质学的前沿，但在现在的十年里，我们日渐认识到巨噬细胞生质热量学在调节病原体巨噬细胞新功能方面的重要性。2018 年的子系统研究早就凸显巨噬细胞葡萄麦芽糖是类胃痛征的潜在病人抗癌药物。

如何通过新陈葡萄麦芽糖来调控炎症的呢？前面我们来看类胃痛征 (RA) 里巨噬细胞葡萄麦芽糖调节基质和病原体巨噬细胞的炎症过程，如下图上图。己麦芽糖转移酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 内源性 RA 关节已成纤维巨噬细胞的集滑膜巨噬细胞的蹂躏性。通过水解酶复合物 GPR91 吸收的水解酶诱导叶肉巨噬细胞的血管壁转化已成，通过低氧诱导因子 1α(HIF1α) 调节血管壁叶肉生长因子 (VEGF) 转化已成。单核巨噬巨噬细胞里灭活麦芽糖原合已成酶转移酶 3β(GSK3β) 所致麦芽糖酵解和氧化细胞内提高，活性氧转化已成提高，磷酸化膜电位提高，磷酸化就其膜的形已成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素困难重重：

已成纤维巨噬细胞的集滑膜巨噬细胞微麦芽糖酵解，传达大量己麦芽糖转移酶 2 (hexokinase 2, HK2)，内源性其蹂躏表型；阻塞 HK2 是一种原先病人策略 1

通过水解酶复合物 GPR91 消化的水解酶诱导叶肉巨噬细胞的血管壁转化已成表型，通过低氧诱导因子 1α内源性血管壁叶肉生长因子分泌，所致移往、蹂躏和血管壁萌发提高 2

在类风湿性病征和冠状动脉疟疾里，麦芽糖原合已成酶转移酶 3β唯一可内源性依赖于内质网到磷酸化转运钙，巨噬巨噬细胞的葡萄麦芽糖社交活动提高 3

参考资料：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 确诊子系统里微生质组的效用

子结构性自身免疫（SLE）是多器官病原体性疟疾的说明了，它是由宿主抵御唯一可的过度活化和对最基本的心灵组已成部分的病原体辨认引起。在 2018 年，胃病原体和候选病原体的嗜睡扩张已成为 SLE 确诊子系统里最前沿的关键因素困难重重。

关键因素困难重重：

在性疾病易感小鼠和子结构性自身免疫 (SLE) 症状亚群里，病原体从小肠转到到肝脏，有可能驱动特异性就其基因的传达和自身炎体的造成 1

对核麦芽糖体 Ro60 的原始细菌共栖互补质同步进行病原体启动，可使易感个体造成生理病原体性和疟疾就其的病原体性 2

与干燥综合征症状相似，SLE 症状胃菌群多元性考虑到；相比之下，这一组症状的气管菌群组已成有很大差异 3

前面是有可能引起 SLE 确诊的致病生质子系统示例：在健康人群里，胃战略要地完好，由多种质种组已成的胃菌群处于动态平衡状态。发生明显的子结构性自身免疫 (SLE) 有可能与胃菌群多元性考虑到和胃战略要地受到破坏有关，从而所致许多不同的菌群就其的病原体嗜睡。细菌转到到引流淋巴结和肝脏可所致磺酸烃复合物 (AhR) 子系统的激活、I 型特异性 (IFN) 就其基因的传达提高以及自身炎体的造成。早期胃定植形已成 B 巨噬细胞库，并且有助于微生质群质种的平衡和对涉及病原体性确诊机理的人类自身炎原的细菌直向互补质的敏感性。掩盖于细菌直系互补质可以引发自身炎体（例如核麦芽糖ACS Ro60）的造成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考资料：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻占天然 Wnt 胺来优化病人

Wnt 讯号作用做唯一可是目前用做骨质疏松症的合已成葡萄麦芽糖治疗法的目标。2018 年的研究阐释了格外多关于内源性控制 Wnt 就其讯号作用做的个人信息，包括天然 Wnt 抑制子系统和原先合已成葡萄麦芽糖讯号自营，可以用来克服当前病人远方来的挑战。

关键因素困难重重：

内源性 Wnt 胺在骨里的挂钩，这有可能是炎硬化蛋白治疗法的合已成葡萄麦芽糖效用的平台期主因，也有可能是炎 Dickkopf 就其蛋白 1 治疗法的有限药用价值的主因 1-2

Wnt1 讯号自营有可能是一种原先低密度脂蛋白复合物就其蛋白 5 (LRP5) 独立的合已成葡萄麦芽糖唯一可 3

以前认为粘液氨酯-1-磷酸酯是偶联因子，现在有可能是炎吸收病人的抗癌药物 4

针对当今 Wnt 讯号作用做的治疗法远方来的挑战有很多：针对低密度脂蛋白复合物就其蛋白 5 (LRP5) 内源性的 Wnt 讯号转导 (Wnt/LRP5 讯号转导) 的炎硬化剂病人的初始施打虽然是合已成葡萄麦芽糖的，但都会引发天然 Wnt 胺的挂钩，并在后续相同施打的病人里被放大。随着时间的推移，这种挂钩抑制了病人的合已成葡萄麦芽糖效用，所致「病人平台」。2018 年相符了包含 Wnt 讯号转导和粘液氨酯-1-磷酸酯讯号唯一可在内的合已成（或半合已成）讯号唯一可。这些唯一可否受到天然 Wnt 胺挂钩的容许尚不明确。攻占 Wnt 胺挂钩的其他步骤是阻塞多种胺或引入无病人期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考资料：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-特异性 JAK 胺的时代的到来

Janus 转移酶（JAK）胺（jakinibs）通过大量巨噬STAT凋亡下游讯号作用做，可必需病人病原体性性疟疾和风湿性疟疾。现在早就研发出原先 JAK 胺，可以特异性抑制个体 JAK 巨噬细胞唯一可，拥有格外窄巨噬STAT明人，但这些胺与基本药质相比如何？

关键因素困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 特异性胺，在银屑病病征的病人里显著，且很难意想不到的兼容性问题 1

非甾体类炎炎药单方面的强直性脊柱炎症状引入 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期诊断试验证明特异性 JAK1-upadacitinib 在 RA 里的必需性 3-4

参考资料：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

总编辑： 高薇